شفقنا آینده- اخیراً، تحقیقات تیم Insilico با عنوان “یک تعامل داخلی جفت گوگرد-تنها، کشف مهارکنندههای انتخابی بالقوه و زیرخانواده PKMYT1 را ممکن ساخت” برای انتشار به عنوان مقاله اصلی در ChemMedChem دعوت شد.
به گزارش شفقنا از مدیکال نیوز، در عرصه پرمخاطره سرطانشناسی، هدف قرار دادن سرین/ترئونین کیناز (PKMYT1) به عنوان یک استراتژی برتر برای درمان سرطانهای تهاجمی، به ویژه آنهایی که با تکثیر CCNE1 مشخص میشوند، ظهور کرده است. PKMYT1 هدفی است که در زمینه درمان سرطان کشنده مصنوعی به اثبات بالینی مفهوم دست یافته است. با این حال، از آنجا که محل اتصال ATP کینازها در سراسر ژنوم انسان بسیار محافظت شده است، دستیابی به گزینشپذیری در سطح زیرخانواده کیناز همچنان یک چالش بزرگ است. داروهای بالینی پیشرو فعلی، مانند RP-6306 (RE1) که اولین داروی این دسته هستند، با حاشیههای گزینشپذیری باریک – اغلب کمتر از 10 برابر – در برابر کینازهای خارج از هدف مانند BRAF، RAF1 و SRC دست و پنجه نرم کردهاند. این برخوردهای خارج از هدف منجر به سمیتهای محدودکننده دوز، مانند بثورات شدید پوستی و غلظتهای اشباع پلاسما در دوزهای نسبتاً پایین میشوند. برای حل این معما، Insilico Medicine از پلتفرم شیمی مولد خود، Chemistry42، که مبتنی بر هوش مصنوعی است، برای طراحی مجموعهای از مهارکنندههای مولکولی کوچک جدید و PROTACهای بسیار گزینشپذیر استفاده کرده و چندین مقاله علمی بررسیشده توسط همتا منتشر کرده است.
نوآوری اصلی این کار در بهرهبرداری هوشمندانه از برهمکنشهای غیرکووالانسی نهفته است. از طریق یک استراتژی محدودیت ساختاری، هندسه فضایی مولکولی به طور دقیق کنترل میشود در حالی که اهداکنندگان پیوند هیدروژنی که میتوانند بر خواص فیزیکوشیمیایی تأثیر منفی بگذارند، به طور مؤثر پوشانده میشوند. در نهایت، محققان داربست هسته پیریدو-پیرول RE1 را با یک سیستم حلقه تیازولیل-پیرازول جایگزین کردند. در این ساختار جدید، اتم گوگرد روی حلقه تیازول با جفت الکترون تنهای نیتروژن روی حلقه پیرازول مجاور برهمکنش میکند. این امر دو حلقه هتروآروماتیک پنج عضوی را مجبور میکند تا یک ترکیب همصفحه “قفلشده همزمان” را حفظ کنند، که هندسه ایدهآل برای اتصال بهینه در جایگاه فعال PKMYT1 است. برای شیمیدانان دارویی، این نشاندهنده تغییر از استراتژیهای سنتی پیوند هیدروژنی یا حلقهسازی سفت و سخت به قلمروی جدید است.
منبع: مدیکال نیوز